AFTÖZ ÜLSER

Aftöz ülserler, Behçet hastalığının kardinal belirtilerinden olup, spontan ortaya çıkışları yanında, pikürle deneysel olarak da oluşturulabilirler (43). Her zaman değilse bile, çoğu kez travma yerlerinde ortaya çıkarlar (55). Türkiye'de Behçet hastalarında aftöz ülserasyon sıklığı, % 79-100 arasında bildirilmiştir (44-49). Klinik olarak rekürran aftöz stomatitis ile Behçet hastalığının rekürran aftöz ülserlerini ayırmak olanaksızdır (50-52). Bu bakımdan Behçet hastalığında gözlenen aftlarda da aynı sınıflama kullanılmakta ve üç grup tanımlanmaktadır:

Minör aftöz ülserler, "Mikulicz ve Kümmel" in klasik rekürran aftlarına uymaktadır (53). Behçet (7), Kummer'in (54) tanımlamasından farklı olarak, başlangıçtaki eritematö-vezikülöz devreyi pek az saptayabildiğinden söz etmiştir. Gerçekten de bu tür aftöz ülserasyonlar, ağız mukozasında hiperemik bir zemin üzerinde papül halinde başlarlar ve bunu eritemli bir hale ile çevrili, gri membranla örtülü, nekrotik bir ülserin ortaya çıkışı izler (55). Yuvarlak veya oval, keskin kenarlı olan (56) bu ülserlerin sayıları genellikle 1-5 tanedir. Ağrılı olup, ağız mukozasının dudak,yanak, sulkuslar, dil ve ağız tabanı gibi keratinize olmayan kısımlarını tutarlar (53). Dudakları tutanlar, perleşi andırır (57). Süreleri 4-14 gün arasında değişir (53). Behçet hastalarında bu tür aftöz ülserlere % 45-62 arasında rastlanmaktadır (44,55). Minör aftöz ülserler, sikatris bırakmadan iyileşirler (55).

Majör aftöz ülserler, "Sutton ülseri" de denilen periadenitis mucosa necrotica recurrens'e uyarlar (12,53,58). Mukozadan kabarık, diffüz eritem biçiminde gözlenen, derin bir mukozal nodül halinde başlar. Bunu şiddetli, lokalize bir ödem izler ve 1-2 gün içinde derin, krater biçiminde bir ülser ortaya çıkar (55, 59). Süreleri genellikle altı haftanın üzerindedir (53) ve sikatrisle sonlanırlar (53, 55, 59). Ülser bazen öyle şiddetli olur ki, damağın yarısı gibi bir doku kaybına da yol açabilir. Bu tür ülserler, diğerleri gibi periodisite göstermezler (55). Operasyon mikroskopuyla incelendiğinde, sikatrisler lekeler halinde fibröz alanlar biçiminde gözlenirler (59). Majör aftöz ülserlerin sayıları genellikle 1-10 tane, çapları da 1-3 cm arasındadır. Minör aftöz ülserlerin tuttukları yerlere ek olarak, yumuşak damak ve farenkste de lokalize olurlar (53). Pratik olarak 1 cm'den küçük olanlar minör, büyük olanlar majör olarak kabul edilebilir (53,60). Aksungur ve ark. (44), Behçetli hastalarda bu tür ülserlerin %22 oranında görüldüğünü bildirmişlerdir.

Herpetiform ülserleri Cooke (55), ilk kez 1960 yılın da kendisinin tanımladığını bildirmektedir. Behçet hastalarındaki herpetiform ülserler, 100'e kadar varabilen sayıda ve her biri 1-2 mm çaptadırlar (53), zamanla birleşip genişleyebilirler (55). Mukozanın herhangi bir yerini tutabilen (53), lokalizasyonları keratinize mukozayı ve orofarinksi de içeren (55), rekürran karakterde ağrılı ülserlerdir. Nispeten daha seyrek görülen bu tür ülserlerin (53, 55) sıklığını Aksungur ve ark.(44), %16 olarak bildirmişlerdir.

Behçet hastalarındaki aftöz ülserlerin klinik olarak rekürran aftöz ülserlerden bazı farklılıklar gösterebildikleri de bildirilmiştir. Damak, farenks ve dişetlerinin de tutulabilmesi; aynı yerde nükse eğilimleri ve bunun sonucu olarak kalınlaşmış ve kıvrımlar yapan bir mukozanın gelişmesine yol açabilmeleri, majör tipteki ülserlerden fazla doku kaybına yol açanların periodisite göstermemeleri, ya da çok uzun dönemler içinde göstermeleri; bazı olgularda, sikatris dokusu üzerinde yeni aftların gelişmesine bağlı olduğu düşünülen (55) ağrı azlığı veya yokluğu (55,61), Behçet hastalığının aftöz ülserlerinin özellikleri olarak sayılmaktadır.

Son zamanlarda yapılan bir sınıflamada, ağız mukozasında sınırlı kalan aftlara benign aftlar, sistemik hastalık belirtileriyle birlikte görülenlere de malign aftlar, yani Behçet hastalığı adı verilerek yapılan biçimdedir (52,62).

Her iki türde de, derinlerde perivasküler olarak lenfositlerin ağır bastığı iltihabi infiltrat görülür, daha sonra buraya granülositler, plazma hücreleri ve mast hücreleri gelirler (62).

Klasik olarak, Behçet hastalığının aftlarının histopatolojisi şöyle tanımlanmaktadır: Önce lenfosit ve monosit istilası olur (34, 62, 63). Dejeneratif epitelyal değişikliklerden önceki bu istila, ülser formasyonunun habercisidir (64). Epitelin harap olmasından sonra bunu, nekrotik materyal gösteren nonspesifik bir ülser izler (62, 63). Yüzeye yakın bölgelerde nötrofiller, derinde nötrofil ve monositler bulunur. Her ne kadar bazı aftların endarteritis obliteransa benzer vasküler değişiklikleri varsa da, olguların çoğunda vasküler tutulma hafiftir veya yoktur. Erken lezyonların aksine, geç lezyonlarda vaskülit belirtileri görülmüştür (63). Hem rekürran aftöz stomatitlerde, hem de Behçet hastalarındaki rekürran aftöz ülserlerde mast hücreleri artmıştır (35,65). Lehner (34), sayılarının, normal ağız mukozasına oranla üç misli daha çok olduğunu bildirmiştir.

Elektron mikroskopu ile yapılan incelemeler sonunda Behçet hastalığı aftları ile rekürran aftöz stomatit arasında farklar bulunduğu gösterilmiştir. Behçet hastalığının aftlarında başlangıç dönemlerinde bulunan makrofajlar, rekürran aftöz stomatitis olgularının lezyonlarında nadiren bulunmaktadırlar. Retiküloid hücrelere ise, yalnızca rekürran aftöz stomatitiste rastlanmıştır (51). Her iki tabloda da intraepitelyal hücreler artmıştır, keratinositlerle birlikte küçük ve aktif lenfositler görülür (62). Behçet hastalarının aftlarında rastlanan lenfositler, Sézary sendromu ve mikozis fungoideste gözlenenlerle idantik, nukleuslarında derin çentikler bulunan hücrelerdir. Çoğu kez makrofajlarla birlikte görülürler. E rozet oluşturmaları nedeniyle de, T lenfositlerin karakteristiklerini taşırlar (66). Her iki grupta da Langerhans hücreleri artmıştır; karakteristik olarak bunlar, rekürran aftöz stomatitli hastalarda retiküloid, Behçet hastalarında ise makrofagositoid biçimdedirler (62).

GENİTAL ÜLSERLER

Spontan olarak veya pikür ile deneysel biçimde oluşturulabilen (43) genital ülserler, değişik boylarda karşımıza çıkarlarsa da (58), genellikle ağızdakilerden küçük olma eğilimlerinin bulunduğu bildirilmiştir (2). Genital ülserlere, erkeklere oranla kadınlarda daha çok rastlanır (67). Belki de, aslında Behçet'li olmaları yüzünden, 1949'dan sonra Lipschütz'ün ulcus vulva acutum'unun adı duyulmaz olmuştur (68). Genital ülserler kadınlarda labyum minörleri (58,59), erkeklerde ise skrotumu özellikle seçerler. Ancak bu ülserler peniste, her iki cinsin femur üst içyan bölgelerinde (59), anal ve perianal bölgelerde, vajinada ve hatta servikste de lokalize olabilmektedirler (3,57). Evolüsyonları ağızdaki lezyonlara benzer. Başlangıçları papül halindedir. Bunu çabucak, zımbayla delinmiş gibi, yavaş iyileşen ülserlerin gelişmesi izler (2). Erkeklerdeki genital ülserler ağrılı ve rahatsız edicidir. Kadınlardaki ülserler daha az ağrılı olup, özellikle vajina ve serviks lokalizasyonlarında, genellikle yalnızca rutin jinekolojik muayene ile ortaya çıkarılabilirler (59, 69, 70). Labyum minörlerdeki ülserler bazen çok derinleşip perfore olabilirler (68). Haftalarca süren bu ülserler, erkeklerin yaklaşık dörtte üçünde, kadınların ise yaklaşık yarısında, sikatris bırakarak iyileşir (59). Sikatrisin gözlenmiş olması, özellikle tanı açısından değer taşır (3,71). Kadınlardaki genital ülserlerin daha çok premenstrüel dönemde veya adet başlangıcında görüldüğü; gebelik sırasında ise göze çarpmadıklarından da söz edilmektedir (57). Behçet hastalarında genital ülser sıklığı % 69-100 arasında bildirilmiştir (50,68,72-75).

Histopatolojik olarak nonspesifik değişiklikler görülür (58). Polimorf nüveli lökositler, lenfositler ve plazma hücrelerinden oluşan perivasküler hücre infiltrasyonu (76), endotelyal hücrelerde hafif şişme gibi (1) nonspesifik vaskülit bulguları gözlenir (70). Bazen tromboze arteriyollere de rastlanmaktadır (58).

DERİ LEZYONLARI

Eritema nodozuma benzer ve akneiform lezyonları ilk kez tanımlayan Hulusi Behçet (1), sonradan bu belirtilerin hastalıkla bağıntılı olduklarını da belirtmiştir (5,8).

Behçet hastalığında başlıca nodüler ve papülopüstüler olmak üzere iki grup deri lezyonu bulunur. Nodüler tiptekiler, klinik benzerlikleri nedeniyle "Eritema nodozuma benzer lezyonlar" ve "Yüzeyel tromboflebitis migransa benzer lezyonlar" olarak adlandırılmışlardır. Eritema nodozuma benzer lezyonlar deneysel olarak oluşturulamazken, yüzeyel tromboflebitis migransa benzer lezyonların, intravenöz enjeksiyonlardan sonra gelişebilmelerinde olduğu gibi (3,56,71) deneysel biçimde ortaya çıkabilecekleri bildirilmiştir. Papülopüstüler lezyonlar ise, spontan olarak gelişebildikleri gibi (ostiofolikülite, pyodermaya veya akneye benzer lezyonlar), deneysel olarak da oluşturulabilirler (paterji). Behçet hastalarında deri lezyonlarının görülme sıklığı %55-94 olarak bildirilmiştir (47-49, 72, 75, 77). Deri lezyonları, "Dermal vaskülit" başlığı altında da toplanabilmektedir (78).

Nodüler Lezyonlar

Klinikte karşımıza eritema nodozuma veya yüzeyel tromboflebitis migransa benzer lezyonlar biçiminde çıkarlar (3,79). Genellikle, akut gelişen, yuvarlak veya oval, fındık ile ceviz arası büyüklükte, parlak kırmızı, hassas, ağrılı lezyonlardır. Bazen bir veni izliyormuş görünümde endürasyonlar geliştirebilirler (79). Özellikle alt ekstremitelerde lokalize olurlarsa da, yüz, ense ve kalçalarda da seyrek olarak gözlenebilirler (3,71,80). 10-15 günde ülserleşmeden, bazen yerlerinde hafif bir pigmentasyon bırakarak kaybolurlar (3, 79). Yüzeyel tromboflebitis migransa benzer belirtiler erkeklerde (3,71), eritema nodozuma benzer belirtiler ise kadınlarda daha çok görülür (67,81).

Nodüler lezyonların da histopatolojileri nonspesifik olup, vasküler ya da dermo-hipodermal hakimiyete göre değişen özellikler gösterir. Ana tutulma yeri damarlar olan nodüler lezyonlarda, damar duvarlarında değişik derecelerde vaskülit bulguları vardır. Çok az olguda trombüs oluşumunu düşündürecek bulguya rastlanır. Derma ve hipodermadaki reaksiyon minimum olup, onlar da perivasküler lokalizasyonludur (82). Venüller, arteriyollere oranla daha belirgin biçimde tutulurlar. Derma ve/veya hipoderma hakimiyeti bulunan durumlarda, bu bölgelerde perivasküler hücre infiltrasyonu görülür (3). Başlıca lenfositlerden oluşan, polimorf nüveli lökositlere de rastlanan, değişik fakat az oranda histiyosit, plazmosit ve nekroz da gösteren tablo, Tokoro ve ark. (82) tarafından "Koryum dermatiti ve/veya pannikülit" olarak adlandırılmıştır.

Papülopüstüler Lezyonlar

Papülopüstüler lezyonlar klinik olarak ostiofolikülite veya akneye benzerler. Foliküler veya nonfoliküler olurlar (80). Yüzde ve sırtta yerleşenler akne vulgaris izlenimi vermekle birlikte, komedon ya da kist görülmez (83). Bu tür lezyonlar ayrıca ense, göğüs (3, 71), ekstremiteler, gluteuslar (79), genito-krural fleksuralar ve genital bölgede de görülürler (80). Papül halinde başlayıp, 24-48 saatte püstüle dönerler. Gluteal bölge, penis ve skrotumdakiler ülserleşebilir (79). Papülo-püstüler lezyonların, olguların % 60-35'inde gözlenebildiği bildirilmiştir (44, 72, 79).

Histopatolojik olarak kama şeklinde püstüller görülür. Yaygın polimorf nüveli lökosit ve lenfosit infiltrasyonu vardır. Pannikülit, papülopüstüler lezyonlara genellikle eşlik etmez (82).

Paterji (Derinin Nonspesifik Hiperreaktivitesi)

Hulusi Behçet, yazılarında(1,5-7,10) derinin nonspesifik hiperreaktivitesinden hiç söz etmemiş; ancak Jensen'in (84) 1941 yılındaki gözlemlerini, 1942 yılında yayınladığı makalesine, literatür özeti olarak ve yorum yapmaksızın koymuştur (9). Belki de bu yüzden, derinin nonspesifik hiperreaktivitesini ilk tanımlayanın Jensen olduğu yazılmıştır (3). Bu fenomenin bilinen ilk tanımlamasını, 1937 yılında Blobner (85) yapmıştır. "Rezidivan Hipopiyoniritis" başlığı ile yayınladığı ve sonradan Behçet'li olduğu anlaşılan hastasında yalnızca steril bir iğne batırılınca bile 24 saatte reaksiyon oluştuğunu, püstüllerin bakteriyolojik açıdan steril kaldığını bildiren bu yazar, fenomen için "Allerjik olmayan paterji" deyiminin kullanıldığını belirtmiştir. Derinin nonspesifik hiperreaktivitesini anlatmak için aşağıda da, az çok bilinen ve kısa olan "Paterji" kelimesi kullanılacaktır.

Behçet hastalarının derilerine steril bir iğne batırıldıktan sonra, genellikle, çevresi eritemli bir hale ile çevrili, 1-2 mm'lik, çoğu kez palpasyonla ancak hissedilen bir papül belirir. Papül, öylece kalabildiği gibi, çoğu kez 1-5 mm'lik bir püstül haline döner. 24 saatte belirginleşen püstül, 48 saatte maksimum olur, 4-5 günde de kaybolur (86). Bazen bu püstülü bir ülser de izleyebilir (41). Reaksiyonun oluşabilmesi için, pikürün dermise ulaşması gerekmektedir. Skarifikasyon, herhangi bir reaksiyona yol açmaz (74, 86). Serum fizyolojik, hastanın salyası (3), "Behçetin" de denilen aseptik genital ülser ekstreleri (87) ve çeşitli allerjen maddelerin (50, 57, 38, 89) intradermal enjeksiyonları, hemen hemen idantik yanıtlara yol açmaktadır (41). Bu bakımdan, reaksiyonun oluşabilmesi için herhangi bir maddenin enjekte edilmesinin gereksiz olduğu düşünülmektedir (50). Cooper ve ark. (90), heparinize otolog serumun intradermal enjeksiyonuyla, dört hastadan üçünde, enjeksiyondan üç saat sonra Arthus fenomeni'ne benzer reaksiyonlar aldıklarını bildirmişlerdir. Bu bulgulara dayanarak da, Behçet hastalarının plazma proteinlerinde spesifik bir faktörün varlığını düşünmüşlerdir. Sobel ve ark. (41) ise, aynı yöntemle inceledikleri serilerinde bu bulgulara rastlamadıklarını; plazma enjekte edilen yer ile yalnızca pikür yapılan yer arasında, ek olarak plazma enjekte edilen yerde akut enflamasyon ve nekrozun da görülmesi gibi histopatolojik bir fark dışında bir gözlemleri olmadığını bildirmişlerdir.

Behçet hastalığında paterji fenomeni henüz açıklanamamıştır. Küçük bir travmayla provoke edilen bir aşırıduyarlılık reaksiyonunu yansıttığı düşünülmektedir (41). Bu reaktif durum yalnızca deri için değil, ağız ve genital bölge için de söz konusudur. Bu bakımdan, bu duyarlılığın Behçet hastalığının başlangıç ve tam olmayan şekillerinde diagnostik önemi bulunabilir (79, 91). Deri ve mukozalarda oluşturulan paterjinin gelişme zamanına bakılacak olursa, erken reaksiyon için geç, geç reaksiyon için ise erken olduğu görülür (35). Genel olarak, paterjinin, hastalığın aktif dönemlerinde pozitif olduğu, remisyonlarda negatifleştiği ya da hafif pozitif olduğu bildirilmektedir (41, 77, 79, 86, 87, 90). Bu yüzden paterji testinin prognostik bir öneminin de bulunduğu belirtilmiştir (87). Katzenellenbogen (77)'in serisinde paterji pozitifliğinden % 100 olarak söz edilmektedir. Aynı serinin rekürran aftöz stomatit ve sistemik lupus eritematozus içeren kontrol grubunda ise hiç bir pozitif sonuç gözlenmemiştir. Bu İsrail serisi dışında, yalnızca iki kontrollü çalışma vardır ve onlar da Türkiye'de yapılmıştır. Palalı (74), 30 Behçet hastasının 28'inde (% 93) pozitif sonuç elde ederken, rekürran aftöz stomatit, eritema nodozum ve bazı dermatozları içeren 50 kişilik kontrol grubundan yalnızca rekürran aftöz stomatitli iki hastada (% 4) pozitif sonuç aldığını bildirmiştir. Tüzün ve ark.(48) ise, 58 Behçet hastasının 49'unda (% 84); rekürran aftöz stomatit, eritema nodozum, iridosiklit, romatoid artrit, Reiter sendromu gibi hastalıklı ve ayrıca sağlıklı kişilerden oluşan 90 kontrolün 3'ünde (% 3) pozitif sonuç almışlardır. Bu üç hastadan ikisinin rekürran aftöz stomatitli, birisinin ise idyopatik eritema nodozumlu olduğu bildirilmiştir. Kontrollü olmamakla beraber, diğer ülkelerde Behçet hastalığında paterji pozitifliği, Japonya'da % 60-70 (3, 71), Fransa'da % 77 (72) şeklindedir. Yukarıda bildirilenlerin dışında paterji; iridosiklit, herpes genitalis, romatoid artrit (92), eritema elevatum diutinum (3) gibi tablolarda da pozitif olabilmektedir.

Paterjinin, sistemik steroid alan hastalarda hafif reaksiyon verdiği veya negatifleştiği de bildirilmiştir (74, 86). Ancak yakın zamanlarda yapılan bir çalışmada, oral steroid kullanılmasının, ya da steroide batırılmış veya metal olmayan, akrilik kaplı iğnelerle yapılan pikürlerin, bu reaksiyonu negatifleştirmediği bildirilmiştir (92). Aynı biçimde antihistaminik solüsyonuna batırılmış iğne ile yapılan pikürlerden de pozitif sonuç alınmaktadır (74).

Aktif Behçet'li hastalarda, polimorf nüveli lökosit kemotaksisinin arttığı iyi bilinmektedir (88, 93-96). Gerçekten de, paterjik bir reaksiyon histopatolojik olarak incelendiğinde, iğnenin batırılışından 6 saat sonra, başlıca polimorf nüveli lökositlerden oluşan enflamatuar bir eksüdanın başlamış olduğu görülür. 12. saatte, bu görünüme ek olarak fibrine de rastlanmaktadır (92). 24 saatlik biyopsilerin kesitlerinde ise, üst dermis ve deri adneksleri bölgesinde perivasküler lokalizasyonlu lenfosit ve plazmosit infiltrasyonu vardır, yer yer gruplar halinde polimorf nüveli lökositlere rastlanır. Damar duvarlarında pek değişiklik yoktur. Mast hücreleri belirgin bir biçimde artmıştır. Bu hücreler, enflamasyon yerlerinde kümeler halinde bulunurlar, dermis içinde de dağınık halde göze çarparlar (35, 43). 48 saatlik histopatoloji, hematoksilen ve eozin ile boyamalarda 24 saatlik biyopsiye çok benzer (92), ek olarak aftöz lezyonlarda olduğu gibi nekrotik bir epitel gözlenir(77).